Sur les rives du Meschacebé, en Louisiane, est fixée la tribu des Natchez, qui accueille un Français nommé René.
Chactas, un vieil Indien de cette tribu qui, sous Louis XV a visité la France, prend René en amitié au cours d'une chasse au castor et entreprend de lui conter les aventures de sa jeunesse. Chactas, fils adoptif d'un chrétien nommé Lopez, a été fait prisonnier à l’âge de 20 ans par une tribu ennemie, mais Atala, une jeune Indienne d’éducation chrétienne, l'a sauvé. Ils s’enfuient tous deux à travers la forêt et un terrible orage les oblige à s'abriter sous un arbre. Après avoir longtemps erré, ils rencontrent un missionnaire, le père Aubry, qui entreprend d’unir Chactas et Atala par les liens du mariage en convertissant Chactas au christianisme. Mais la mère d'Atala, pour lui sauver la vie alors qu'elle n'était pas encore née, avait promis devant Dieu pour sa fille que celle-ci resterait vierge. Malgré l'interdit doctrinal énoncé par sa propre religion, pour ne pas succomber à la tentation de Chactas et rester fidèle à la promesse de sa mère, Atala s'empoisonne, malgré son amour fort pour Chactas. Avant de mourir, elle apprend qu'elle aurait tout de même pu se marier avec Chactas en "annulant" la promesse de sa mère. Atala demande également à Chactas de se convertir au christianisme pour elle
